Parece que los territorios que se encontraban cercanos a la costa de Colima, estuvieron habitados por culturas tan antiguas como los Olmecas.

Estos primeros habitantes eran tribus sedentarias que se dedicaban a la agricultura.

Hernán Cortés arribó a costas colimenses en1531 y le dio el nombre de Manzanillo, porque la planta de manzanilla abundaba en la región. Su encuentro con los nativos se dio en las playas que ahora llevan el nombre de Audiencia, como recordatorio a este primer acercamiento con los conquistadores. En 1531 Cortés decidió fundar el primer armador naviero de Latino América en la desembocadura del Río Santiago.

Como otros puertos del Pacifico, Manzanillo también tuvo su participación en el comercio con el Oriente, y por lo tanto también tuvo ataques piratas.

En el siglo XIX, Manzanillo comenzó un desarrollo mas estable, cuando en 1825 el gobierno transfirió el puerto de Salahua a Manzanillo y en 1873 se le dio la categoría de municipio.

En 1948 alcanzo la categoría de ciudad y desde entonces se ha consolidado como un polo turístico importante.