Con la colonización española llegan Francisco de Montejo y su hijo que lucharon en tierras mayas de 1530 a 1535, pero no lograron vencer la resistencia de los indios del centro y el este. Uno de sus capitanes, Alonso Dávila, exploró el cacicazgo de Nachancán, que los indígenas llamaban Uaymil y Chetemal; pasó por Tulum, donde desistió de fundar una ciudad, y llegó a Bakhalal, que encontró despoblada. El cacique local, aconsejado por Guerrero, se había internado en la selva con sus hombres y las familias de éstos, para combatir por sorpresa a los españoles. Dávila estableció en Chetemal una población con el nombre de Villa Real, pero acosado por los indios tuvo que embarcarse y navegar hasta Champotón.

La conquista española del territorio de Quintana Roo fue dolorosa y prolongada. Esta lucha terminó con la fundación de Salamanca realizada por Melchor Pacheco sobre las ruinas del antiguo Bacalar en 1545. Sin embargo, todavía en 1639 buena parte de los mayas orientales continuaban alzados contra los españoles.

Durante los tres siglos de dominación española, la región permaneció desolada por la falta de buena tierra para agricultura y la resistencia continua de los mayas. 

Siglo XIX

Durante el siglo XIX se dan una serie de conflictos entre los Blancos (Yucatecos) y los mayas y, a mediados de 1850, la guerra empeora. Para fines de siglo, la gente de la región siente una gran afinidad con el gobierno de Belice y expresan su deseo de quedar bajo la protección de la Reina de Inglaterra. La propuesta no es aceptada por el gobierno de Inglaterra, sin embargo los ingleses cooperan en la campaña para apaciguar a los mayas.

Era Moderna

El sur de Quintana Roo llega al siglo XX como una región abandonada y olvidada. Es declarado Territorio Federal en 1902 y es hasta 1974 que Quintana Roo es elevado a Estado Libre y Soberano, con lo que se convierte en el estado más joven de México.