Su construcción inició en 1536 y es la edificación virreinal de carácter civil más antigua de México.

Fue edificada sobre las ruinas de un lugar llamado Tlatlocayacalli que era utilizado para entregar los tributos al cacique Tlahuica.

A lo largo de su historia ha tenido diferentes usos, entre las que sobresalen haber sido residencia de Hernán Cortés entre 1531 y 1535 cuando recibió en España el título de Marqués del Valle de Oaxaca.

Entre 1747 y 1821 los fiscales de la Corona instalaron en este inmueble la Real Cárcel de Cuernavaca, en la que estuvo preso José María Morelos y Pavón. Posteriormente fue sede del Palacio de la República, Palacio de Gobierno del Estado y actualmente alberga al Museo Regional.

A la entrada sobresalen restos de una construcción tlahuica, así como tres monolitos, dos de ellos provienen de Cuernavaca, mientras que el tercero es un monumento conmemorativo de los aztecas al cual se le conoce como piedra de los encantos o chimalli.

En el lado oriente del palacio se encuentra el mirador, en este lugar Diego Rivera capturó la historia de México en tres murales llamados “La Historia de Morelos: Conquista y Revolución”, en ocho tableros de 150 m. También se pueden admirar murales del pintor español Salvador Tarazona sobre las épocas prehispánica y revolucionaria que realizó en 1938.

El museo cuenta con 20 salas distribuidas en dos plantas en donde se exhibe la historia de Morelos. En el primer nivel se habla del periodo prehispánico y en el segundo se exhiben objetos relacionados con los periodos de la conquista, la colonia, la revolución y hasta nuestros días.

Dentro de su exhibición se distinguen diversos monolitos y la maquinaria del reloj que estuvo en la Catedral en el siglo XVI.

Cuenta con librería, tienda, auditorio y visitas guiadas.