Este edificio constituye la obra maestra del neoclasicismo en América. 

Fue construido de 1797 a 1813 por el escultor y arquitecto valenciano Manuel Tolsá para albergar al Real Seminario de Minería, institución que tenía como fin instruir académicos especialistas en la explotación de minas. Posteriormente albergó otras instituciones como la Universidad Nacional, la Escuela de Ingenieros, el Colegio de Minias y el Instituto de Física.

Forman parte de su arquitectura la Antigua Capilla, el Salón de Actos, el Salón del Rector, el Salón del Director, la Galería de Rectores, y la Biblioteca, conservándose en algunos de ellos ejemplos de magnífica pintura mural del siglo XIX. 

A estos recintos se suman cinco patios; el principal, en dos cuerpos, enmarcado con arcos, bellas pilastras y singulares columnas, el cual da acceso a una señorial escalera.

El museo cuenta con 33 salas que muestran colecciones de arte mexicano colonial, moderno y contemporáneo de forma cronológica desde el siglo XVI hasta mediados del siglo XX; la exhibición se divide en tres grandes grupos, coincidiendo con tres importantes épocas de la historia de México: 

La pintura en la Nueva España

Compuesta por las obras que forman parte del acervo de la antigua Pinacoteca Virreinal. Estas piezas fueron realizadas entre 1550 y 1820. La mayoría son de temática religiosa, aunque también hay retratos, naturaleza muerta, paisaje y cuadros de contenido histórico. 

La segunda colección 

Se refiere a la construcción de una nación (1810-1911), en donde se exhibe una parte de la producción artística mexicana del siglo XIX, que retrata al México independiente surgido en 1810. 

La tercera colección

Se titula Estrategias para un México moderno (1900-1954) y agrupa el arte mexicano de la primera mitad del siglo XX con obras de Siqueiros, Orozco, González Camarena, Diego Rivera, Miguel Covarrubias, Pablo O’Higgins, Juan O’Gorman y Rufino Tamayo entre otros.   

El museo también ofrece seis salas especializadas en donde se montan exposiciones temporales, o bien especiales.

A partir de 1980 este bello edificio alberga la Feria Internacional del Libro del Palacio de Minería que cada año congrega a diversas editoriales y se ofrecen conferencias, foros y presentaciones de libros.