Éste es un extraordinario lugar que fundaron los frailes franciscanos a finales del siglo XVII y principios del siglo XVIII.

Era un centro de preparación para los misioneros que partían a evangelizar a las provincias del norte de la Nueva España, conocido como el Colegio de Propaganda Fide de Nuestra Señora de Guadalupe de Zacatecas. 

Su fachada tiene un claro estilo barroco, labrada en cantera con una gran cantidad de formas. Presenta en su portada el doble arco morisco en el acceso y el bello rosetón gótico de la ventana del coro. Destaca su gran cúpula y sus torres inconclusas.

La puerta de acceso es de arco poligonal flanqueado por columnas, entre las que se encuentran las esculturas de San Francisco y Santo Domingo.

Está considerado como uno de los mejores y más antiguos museos del país, por el bello edificio que lo aloja y por su extraordinaria colección pictórica de los siglos XVI hasta el XVIII, que representa la colección de pintura colonial más importantes de México. 

En realidad son dos museos, uno atesora obras de arte colonial y el otro testimonios históricos de la expansión de la Nueva España en lo que ahora es el norte de México.

El museo ha conservado el aspecto original del convento y cuenta con veinte salas de exhibición permanente dispuestas a lo largo de dos secciones. El aspecto histórico, se ubica en los espacios que estuvieron habitados por los frailes como el oratorio, las celdas, el claustro, el coro, etc.; y la Pinacoteca, abarca todos los muros, a manera de galería, con más de medio centenar de obras elaboradas en grandes formatos.

Los claustros, alto y bajo, se encuentran cubiertos con pinturas sobre la Pasión de Cristo y la vida de San Francisco de Asís, respectivamente. En la escalera principal fueron pintados cuadros monumentales por Miguel Cabrera y Juan José Ríos Arnáez, desde el último descanso de ésta se puede apreciar una de las representaciones más hermosas de San Cristóbal, pintada por Nicolás Rodríguez Juárez. 

Entre su acervo el Museo cuenta con obras de reconocidos pintores del virreinato como Miguel Cabrera, Juan Correa, Cristóbal de Villalpando, Luis Juárez, José de Ibarra, Gabriel José de Ovalle, Nicolás Rodríguez Juárez y Antonio de Torres entre otros. 

El otro museo, o la parte que corresponde al archivo histórico, está en la sala del Camino Real de Tierra Adentro, donde se exhibe una colección de vehículos antiguos que describen la historia del transporte en México. 

La exhibición toma como referencia la ruta que fue trazando el poblamiento del norte de México y que se extendió por más de 2,500 km al norte del territorio nacional, fundando diferentes poblados y creando una cultura en sí que ha sido  reconocida por UNESCO como Patrimonio de la Humanidad. Dentro de la exhibición se puede encontrar: una carreta de madera de mezquite que se utilizaba para el transporte de mineral, elegantes carrozas, un tranvía utilizado por Porfirio Díaz como su transporte personal, una Limosina Packard y un Cadillac convertible.

Cada año el museo es marco del tradicional Festival Barroco de Guadalupe, en donde se presentan conciertos, visitas teatralizadas, conferencias, talleres y gastronomía.

Recientemente fue inaugurada la sala ExpresArte, la cual es un espacio lúdico dedicado al desarrollo cultural de niños y jóvenes, que busca el acercamiento al arte barroco.

Cuenta con librería y tienda de regalos y souvenirs, así como sala de lectura y descanso.