Fue fundada por los jesuitas en noviembre del año 1705.

Se estableció en una región que los cochimíes llamaban Mulegé que significa “Cañada de Boca Blanca”.

La construcción estuvo financiada por el Marques de Villapuente y el encargado fue el padre Juan Manuel Basaldúa siguiendo las instrucciones de Juan María Salvatierra, como en otros casos las primeras construcciones fueron estructuras de adobe. 

Un año después, el padre Basaldúa fue sustituido el siguiente año por el padre Francisco María Piccolo que estuvo al frente de la misión hasta 1718. Le siguieron los padres Sebastián Sistiaga hasta el año 1727 y Juan Bautista Luyando hasta 1734.

En 1766 el padre Francisco Escalante concluyó la construcción de la misión en piedra y la misión se convirtió en punto de partida para el establecimiento de las misiones de San Ignacio y La Purísima.

Fue abandonada en 1828 por falta de población, sin embargo la vieja Misión fue restaurada y se utiliza como iglesia.