Se localiza enfrente de la Plaza de la Constitución y es la Residencia oficial del Gobierno de la República.  

El edificio fue construido en1529 sobre las ruinas de lo que fuera el Palacio de Moctezuma. Se quemó en 1692 y desde entonces ha sufrido varias remodelaciones. 

En septiembre de 1896, el gobierno de Porfirio Díaz instaló la campana de la iglesia de Dolores sobre el balcón central del edificio, en el mismo sitio donde, durante la colonia, habían estado un reloj y una campana sin badajo. En 1927 Plutarco Elías Calles ordenó añadir un piso, con lo que el inmueble quedó como hoy se le conoce. 

Su estilo predominante es barroco con una fachada de cantera gris y tezontle rojo. El Palacio cuenta con tres accesos: la Puerta Mariana, que debe su nombre al Presidente Mariano Arista quien ordenó su construcción; la Puerta Central, sobre la cual se colocó la Campana de Dolores; y la puerta situada al sur del edificio denominada Puerta de Honor, porque es usada como entrada para el Presidente.

Tanto su escalera central como su mezzanine están decorados con algunos de los más importantes murales de Diego Rivera. Asimismo, se encuentra un recinto que honra la memoria de Benito Juárez.