Estos señoríos darían forma al gran Señorío o República de Tlaxcallan. A la llegada de los españoles a tierras tlaxcaltecas, en 1519, Ocotelulco era gobernado por Maxixcatzin, quien tuvo un papel crucial en la posterior alianza hispano – tlaxcalteca.

Ocotelulco también fue famoso por su enorme tianguis en el que, según el conquistador Hernán Cortés, “había más de 30,000 personas, entre comprando y vendiendo, casi diariamente”.

A finales de 1990, se realizó en este lugar otro de los descubrimientos arqueológicos más interesantes del siglo XX: el altar policromo de Ocotelulco, donde se distingue un gran mascarón donde reposa Xipe-Totec, nuestro señor el Desollado, dios de la tierra; de su boca emerge o asoma Tezcatlipoca, con nariguera de turquesa y una banda color ocre bajo sus ojos, tal como aparece en el Códice Borgia, el cual se le había considerado de origen mixteco.