Se edificó en un espacio que comprendía veinticuatro solares que equivalían a varias hectáreas después de 20 años que los terrenos fueron donados a los dominicos.

El antiguo convento de San Pablo, que fue el primer templo construido, quedó en ruinas a causa de los temblores de 1603, 1604 y 1608.

Debido al deterioro de este templo los dominicos se trasladaron temporalmente el convento de Cuilapan. En 1608 se inauguró el nuevo templo sin haber concluido el retablo mayor que fue colocado hasta 1612. En 1619 se concluyó el convento y la huerta que llegó a convertirse en un magnífico jardín botánico. En 1623 el convento fue elevado al rango de universidad y aquí se impartían clases de teología y filosofía.

En 1659, iniciaron las obras de yesería , el dorado de las bóvedas en el interior, así como el dorado de la cubierta de la escalera del convento. En 1660 quedaron concluidas las torres, y en 1666 se dieron por terminadas las bóvedas interiores, las escaleras y las torres. La Capilla del Rosario se construyó entre 1724 y 1731.

En 1812 fue ocupado por el ejército insurgente durante la Independencia y durante la época de la Reforma en 1859 fue ocupado para albergar al ejército, por lo que casi todos sus retablos fueron destruidos y las láminas de oro raspadas.

En 1902 Porfirio Díaz regreso el templo a los religiosos y en 1933 el inmueble fue declarado monumento histórico. Entre 1956 y 1959 se restauraron los retablos principales del templo y de la Capilla del Rosario. En 1972 se restauró buena parte de la estructura y se remodeló el atrio.

En 1979 el Papa Juan Pablo II ofreció una misa en este bello templo.

La fachada principal está elaborada totalmente de cantera verde y su sobriedad contrasta con el barroco exuberante de los interiores. Sus cúpulas están recubiertas de azulejo.

La decoración del templo es una joya del barroco mexicano. Cuenta con planta de cruz y 10 capillas. La cubierta de la nave es una bóveda de cañón con arcos decorados con óvalos, círculos y medallones de personajes bíblicos con relieves chapeados en oro. Incluye el excepcional árbol genealógico de Santo Domingo de Guzmán y 36 pinturas que se representan pasajes del antiguo testamento. A lo largo de la nave se observan finos trabajos de carpintería y herrería, así como también esculturas, pinturas y relieves.

La decoración del templo es suntuosa y elaborada, la mayoría de las paredes y techo están cubiertas con decoración de estuco en colores brillantes y hoja de oro. También se destaca la hermosa capilla del Rosario tapizada en oro y su bello retablo principal.