Bien cultural inscrito en 2008 en la lista de Patrimonio de la Humanidad. 

A escasos quince minutos sobre la carretera hacia Dolores Hidalgo se encuentra Atotonilco, pueblito lleno de historia, pues de su santuario fue de donde Miguel Hidalgo tomó como bandera El estandarte de la Virgen de Guadalupe, para encabezar el movimiento de independencia de México. 

El santuario fue construido por el padre Luis Felipe Neri de Alfaro en 1740 tomando de inspiración el Santo Sepulcro de Jerusalén. 

Este edificio tuvo como primer propósito servir como casa de ejercicios espirituales de San Ignacio de Loyola.

Es famoso por su complicada estructura arquitectónica y una decoración abundante, con riquísimos retablos, suntuosos relieves, esculturas exentas, numerosas pinturas de caballete, pero especialmente por sus murales de los siglos XVIII y XIX, que lo hacen una excepcional obra del barroco novohispano. 

Su monumental fachada asemeja a una fortaleza por sus grandes muros exteriores que tienen 10 m de largo y estan rematados por una arcada invertida. Adicionalmente, sus cúpulas alcanzan los 20 m.

La Casa de Ejercicios y la torre del reloj están ubicadas al sur y en el lado contrario, al norte, la Santa Escuela de Cristo.

Anterior a la fachada principal hay un estrecho atrio que anteriormente fue utilizado como cementerio y que en la actualidad se encuentra rodeado de una pequeña valla.

La iglesia es de una sola nave y al norte se ubican una nueva sacristía, las cámaras del Padre Luis Felipe Neri, la Capilla del Rosario, la Capilla de Belén, el Bautisterio y la sala del Relicario. Al sur se encuentran otras capillas como la del Santísimo, la Soledad. La de Loreto, la de Gloria Escondida, la del Santo Sepulcro y la del Calvario.

Su sobria fachada contrasta con su bello interior, ya que todas sus paredes y techos esta cubiertos de murales, pinturas, esculturas e inscripciones en un estilo catalogado como barroco popular mexicano. Aunque hay algunos altares de estilo neoclásico que fueron añadidos posteriormente.

Los murales fueron pintados por un artista local llamado Miguel Antonio Martínez de Pocasangre. Fueron realizados al temple, con algunos detalles pintados en óleo y su gran mérito es que son una interpretación regional de los grabados europeos de la corriente flamenca. Debido a éstas magníficas obras murales el Santuario es conocido como la “Capilla Sixtina de América”.