El sitio de Santo Domingo de la Frontera fue fundado el 30 de agostode 1775 por los dominicos Manuel García y Miguel Hidalgo. 

Se localiza a ciento tres kilómetros al nororeste de la misión de Nuestra Señora del Rosario. 

Allí fueron construidas la capilla, las habitaciones, una cocina, los talleres de los carpinteros y albañiles, el granero y la fragua. 

En 1839 fue abandonada, desconociéndose el motivo y fue la segunda misión construida sobre el Camino Real. 

Subsiste vestigio de muros de adobe en pie sin cubiertas, existe una capilla donde se resguardan los santos originales del siglo XVIII.